Описание исследования
Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).
Антикоагулянты непрямого действия широко используются в клинической практике для профилактики тромбозов различной этиологии. Клиническими показаниями для применения варфарина являются мерцательная аритмия, наличие искусственных клапанов сердца, тромбозы глубоких вен, профилактика инфаркта миокарда и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Применение варфарина уменьшает свертываемость крови, что обуславливает главный побочный эффект от назначения препарата – склонность к кровотечениям.
На сегодняшний день показано, что терапевтическая доза варфарина (и некоторых других антикоагулятнов непрямого действия, таких как аценокумарол и фенпрокумон), безопасность и особенности режима дозирования определяются индивидуальными генетическими особенностями пациента. Ряд молекулярно-генетических исследований лиц, по-разному отвечавших на терапию варфарином, позволил выявить ряд полиморфизмов в генах, кодирующих белки, задействованные в биотрансформации варфарина и метаболизме витамина K, недостаток которого приводит к нарушению свертываемости крови.
Объединение данных о пациенте (пол, возраст, этническая принадлежность, вес, сопутствующие заболевания) с результатами генетического типирования ряда актуальных полиморфизмов позволило создать алгоритм индивидуального подбора дозы варфарина. Современные биотехнологические возможности позволяют объединять и систематизировать эти данные через Интернет. Веб-ресурс www.warfarindosing.org представляет собой он-лайн калькулятор, позволяющий рассчитать индивидуальную дозу варфарина в зависимости от выявленных генетических полиморфизмов и фенотипических особенностей пациента. Для расчета индивидуальной дозы варфарина необходимо провести анализ семи генетических полиморфизмов в генах VKORC1, CYP4F2, GGCX и CYP2C9. Результатом анализа является определенный генотип, который необходимо учитывать при расчете дозы для конкретного пациента. Калькулятор www.warfarindosing.org учитывает совокупность полиморфизмов и их вклад в эффективность клинического применения варфарина.
Клиническая значимость: Генетические полиморфизмы в гене CYP2C9 влияют на активность соответствующего фермента. В большинстве клинических исследований продемонстрировано, что при применении варфарина, аценокумарола и фенпрокумона у больных, являющихся носителями «медленных» аллелей (*2, *3, *5 или *6), риск кровотечений возрастает в 2-3 раза, а чрезмерной гипокоагуляции (МНО более 4) – в 3-4 раза. У пациентов с «медленными» аллелями терапевтическая доза непрямых коагулянтов должна быть меньше, и терапевтические значения МНО достигались быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллелей.
В других исследованиях также были получены данные о необходимости коррекции дозы варфарина в зависимости от обнаружения полиморфизмов в генах VKORC1, CYP4F2 и GGCX, эффект которых проявляется в особенностях функционирования соответсвующих белков, связанных с метаболизмом витамина К.
Показания к исследованию:
Проведение лекарственной терапии варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами (аценокумарол, фенпрокумон).
